胰高血糖素是高血糖的必要條件
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由多種因素（包括遺傳、免疫功能紊亂及精神因素等）導致的胰島功能減退或胰島素抵抗（IR）進而引起糖、蛋白質、脂肪等代謝異常 [1] 。
為什么高額醫療支出依然無法阻擋患者的猛增？
全球糖尿病患者激增，由1980年的1.08億人增加到2015年的4.15億人，糖尿病醫療保健支出總額達6730億美元，占全球醫療費用的12%。全球糖尿病藥物市場約600億美元，位居世界第二大藥物種類。我國糖尿病患者高達1.1億人，目前糖尿病用藥市場規模預計在213億元（人民幣），由于存在發病率高、診斷率及治療率低、控制率低、合并并發癥機率高的特點，市場潛在空間巨大。
關于2型糖尿病的成因，已從過去的“三英會”擴展到“八重奏” [2] 。
胰島孔窗結構
胰島能夠迅速感知體內代謝環境的變化，通過分泌各種激素，調節機體代謝平衡。胰島內分泌細胞主要包括α細胞、β細胞，分別產生胰高血糖素（Glucagon）、胰島素。胰島β細胞位于胰島中央，α細胞包繞在β細胞周圍，二者之間存在間隙連接，細胞內的小分子可不經過細胞膜直接從一種細胞轉運另外一種細胞而相互作用 [3] 。
解剖證據揭示，在胰島素到達體內其他受體之前，胰島素就通過旁分泌途徑到達α細胞，并且濃度遠高于輸送到外周組織胰島素受體的濃度水平 [4-6] 。
胰島素和胰高血糖素拮抗關系
胰島素與胰高血糖素對肝臟的應答是直接地拮抗作用 [7] ，表明這兩種激素共同負責調節肝糖代謝。通過用生長抑素來抑制血液中胰高血糖素和胰島素一直處于基礎水平的研究證實了胰高血糖素刺激體內生成葡萄糖的作用 [8] 。
胰高血糖素迅猛應答
維持過夜禁食后的血糖正常水平，七成以上由胰高血糖素應答產生 [9] ；而且，血漿中胰高血糖素僅需升高100pg/mL就能促使肝糖原分解出空腹時血糖的三倍量 [10,11] 。所以需要對胰高血糖素進行嚴格的監控，在血漿中胰高血糖素濃度的生理動態變化范圍5mg/kg/min [12-17] 。肝臟不僅對胰高血糖素濃度的變化非常敏感，而且應答迅速，多數僅需8分鐘即可被刺激應答 [18] 。
高水平的胰高血糖素是絕大部分糖尿病患者均會出現高血糖的必要條件
血糖波動不穩定，患者必須不間斷地監測血糖水平；補充胰島素或口服葡萄糖來應對和糾正高血糖或低血糖的情況是最具挑戰性的日常臨床問題 [19-21] 。
無論是胰島素絕對缺陷的T1DM還是相對缺陷的T2DM,都無法有效糾正高胰高血糖素血癥造成的肝糖輸出增加和血糖水平升高 [22] 。
T2DM患者胰島β細胞的分泌功能隨時間延長呈進行性減退，從而導致其對胰高血糖素抑制減弱，胰高血糖素含量升高及胰島β細胞功能受損加劇了餐后高血糖 [23] 。
為了滿足所有組織的需要只能注射相同高水平濃度的胰島素，這導致了α細胞需要胰島素的量不足而外周組織胰島素的量過多，最嚴重時出現低血糖昏迷 [19-21] 。
參考文獻：
【1】李影，張真穩．線粒體損傷與糖尿病發病的相關機制．國際內分泌代謝雜志，2014,34:271-273,280.
【2】劉玥明，聞杰，李益明，中國糖尿病患者胰島功能的困境與出路，藥品評價 2016年第13卷第7期.
【3】谷麗,張麗，胰島α細胞在糖尿病發病及治療領域中的研究進展，中國糖尿病雜志2017年2月第２５卷第２期.
【4】Bonner-Weir S, Orci L. New perspectives on the microvasculature of the islets of Langerhans in the rat. Diabetes. 1982;31(10):883–889.
【5】Bosco D, et al. Unique arrangement of alpha- and beta-cells in human islets of Langerhans. Diabetes. 2010;59(5):1202–1210.
【6】Meda P, Kohen E, Kohen C, Orci L. [Heterocellular coupling in cultures of endocrine pancreatic cells]. C R Seances Acad Sci III. 1981;293(10):607–610.
【7】Cherrington A, Vranic M. Role of glucagon and insulin in control of glucose turnover. Metabolism. 1971; 20(6):625–628.
【8】Cherrington AD, Liljenquist JE, Shulman GI, Williams PE, Lacy WW. Importance of hypoglycemia- induced glucose production during isolated glucagon deficiency. Am J Physiol. 1979; 236(3):E263–E271.
【9】Cherrington AD, Liljenquist JE, Shulman GI, Williams PE, Lacy WW. Importance of hypoglycemia- induced glucose production during isolated glucagon deficiency. Am J Physiol. 1979; 236(3):E263–E271.
【10】Cherrington AD. Control of glucose production in vivo by insulin and glucagon,. In: Jefferson LS, Cherrington AD, Goodman HM, eds. The Handbook of Physiology: The Endocrine Pancreas and Metabolic Regulation. Vol. 2. New York, New York, USA: Oxford Press; 2001:759–785.
【11】Stevenson RW, Williams PE, Cherrington AD. Role of glucagon suppression on gluconeogenesis during insulin treatment of the conscious diabetic dog. Diabetologia. 1987;30(10):782–790.
【12】Davis MA, Williams PE, Cherrington AD. Effect of glucagon on hepatic lactate metabolism in the conscious dog. Am J Physiol. 1985;248(4 pt 1):E463–E470.
【13】Fradkin J, Shamoon H, Felig P, Sherwin RS. Evidence for an important role of changes in rather than absolute concentrations of glucagon in the regulation of glucose production in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50(4):698–703.
【14】Magnusson I, Rothman DL, Gerard DP, Katz LD, Shulman GI. Contribution of hepatic glycogenolysis to glucose production in humans in response to a physiological increase in plasma glucagon concentration. Diabetes. 1995;44(2):185–189.
【15】Muller MJ, Moring J, Seitz HJ. Regulation of hepatic glucose output by glucose in vivo. Metabolism. 1988;37(1):55–60.
【16】Nielsen MF, Wise S, Dinneen SF, Schwenk WF, Basu A, Rizza RA. Assessment of hepatic sensitivity to glucagon in NIDDM: use as a tool to estimate thecontribution of the indirect pathway to nocturnal glycogen synthesis. Diabetes. 1997;46(12):2007–2016.
【17】Wada M, Connolly CC, Tarumi C, Neal DW, Cherrington AD. Hepatic denervation does not significantly change the response of the liver to glucagon inconscious dogs. Am J Physiol. 1995; 268(2 pt 1):E194–E203.
【18】Dobbins RL, Davis SN, Neal DW, Cobelli C, Jaspan J, Cherrington AD. Compartmental modeling of glucagon kinetics in the conscious dog. Metabolism. 1995;44(4):452–459.
【19】Unger RH,Cherrington AD.Glucagonocentric restructuring of diabetes:a pathophysiologic and therapeutic makeover.J Clin Invest,2012,122:4-12.
【20】Liu Z,Kim W,Chen Z,et al.Insulin and glucagon regulate pancreatic alpha-cell proliferation.PLoS One,2011,6:e16096.
【21】Shah P,Vella A,Basu A,et al.Lack of suppression of glucagon contributes to postprandial hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes mllitus.J Clin Endocrinal Metab,2000,85:4053-4059.
【22】Cryer PE.Hypoglycaemia:the limiting factor in the glycaemic management of type1and type2 diabetes.Diabetologia,2002,45:937-948.
【23】谷麗,張麗，胰島α細胞在糖尿病發病及治療領域中的研究進展，中國糖尿病雜志2017年2月第２５卷第２期.
【24】郭航，常寶成，楊菊紅，等．不同病程２型糖尿病患者胰島α及β細胞功能評價,中華全科醫師雜志，2013,12：874-878
