創新檢測技術催生糖尿病診療領域新突破——胰高血糖素與GLP-1之百年前行
1921年，Banting成功從狗胰腺中提取胰島素，并于次年首次應用于臨床；1923年首支商業化牛胰島素注射液登上歷史舞臺，為糖尿病患者開啟了新的治療方案[1-11]。
根據IDF（國際糖尿病聯合）近20年連續發布十版的全球糖尿病地圖數據顯示，全球成人糖尿病患病人數激增3.5倍，而且尚未見峰值；百年的胰島素治療史并沒有改變糖尿病的發病趨勢，糖尿病由最初的罕見病發展成為全球人類的災難。
（全球成人糖尿病患者數，單位：百萬）
1960年前后，科學家Roger H. Unger和Rosalyn S. Yalow，分別利用多肽類激素的放射性免疫分析法，開啟了人體內胰高血糖素（主要升血糖激素）和胰島素（唯一降血糖激素）水平檢測的歷史篇章[1-11]。
胰島素相對缺乏（胰島素無法有效抑制胰高血糖素的過量分泌）和胰高血糖素絕對過量是導致糖尿病發病的主要因素[12]。
1964年，Elrick H[13] 和McIntryre N[14] 研究發現，在達到相同血糖濃度水平時，口服葡萄糖刺激的胰島素（C肽等分子分泌）分泌水平顯著高于靜脈注射葡萄糖，證實了存在“腸促胰素效應”。
1983年，Graeme I. Bell團隊在《Nature》發表了通過克隆和分析人胰高血糖素基因，發現兩段極為相似的基因序列，其產物是胰高血糖素原，在胰島中可被剪切產生胰高血糖素，同時該基因可在腸道中表達，剪切后產生有腸促胰素效應的胰高糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP) [16] 。
胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP?1RA)通過激活GLP?1受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發揮降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲。GLP?1受體廣泛分布于胰島細胞、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統、肝臟、脂肪細胞和骨骼肌等[17-18]。
GLP-1RA基于胰島為中心支點的治療，雙調節胰島α和β細胞功能，共同維持血糖穩態[18]。
雙激素聯檢（胰高血糖素+胰島素/C肽）可更全面、準確評估胰島細胞功能，為有效控糖提供全面準確的信息，評估治療方案，及時發現低血糖風險。
難點1：樣本中胰高血糖素不穩定[19-22]
- 易聚集——單鏈肽容易聚集成螺旋狀纖維，形成淀粉樣蛋白
- 易氧化——殘基外露被氧化，肽鏈空間結構改變
- 易降解——中性內肽酶（NEP）酶解7個靶標肽鍵
難點2：胰高血糖素不易檢測[23-25]
- 分?量小，物種間同源性高，難以找到高特異性的抗體，難以形成雙抗體夾心
- 基礎含量低，波動范圍小，檢測靈敏度要求高
- 類似物多，容易發生交叉反應；與類似物沒有相關性， 特異性要求高
（一）樣本保存
發明專用樣本采血管，保護樣本穩定， 延長保存時間，滿足臨床普及使用的需求。
（二）檢測抗體
高特異性、高親和力的雙單克隆抗體，極低交叉反應。
（三）檢測技術
完全液態均相化學發光技術 ，化學發光免疫分析法 ，檢測靈敏度高，能夠滿足胰高血糖素檢測需求。
（四）質量保證
溯源至胰高血糖素國際標準和國家標準，檢測結果準確可靠。
參考資料
1.editor, Leonid Poretsky, (2009). Principles of diabetes mellitus ( https:// books.google.com/ books?id=i0qojvF1SpUC&pg=PA3 ) (2nd ed. ). New York: Springer. p. 3. ISBN 978-0-387-09840-2.Endocrinol (Lausanne). 2018 Oct 23;9:613.
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5.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1958/sanger/biographical/
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7.Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest. 1960;39(7):1157–1175.
8.https://en.wikipedia.org/wiki/Eva Engvall
9.Anal Chem. 2000 Aug 1;72(15):3518-22.
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11.de Leiva-Hidalgo A, et al. Am J Ther.2020;27(1): e13–e23.
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